Agathus lahir di Palermo, Sisilia, Yunani. Dia seorang rahib di-sebuah biara Benediktin di Palermo. Ia sangat menguasai bahasa baik Yunani maupun Latin. Di biara ini ia kemudian  diangkat menjadi pemimpin biara karena kesalehan hidupnya dan kepandaiannya.
 Pada masa kepemimpinannya, Agathus memberi perhatian khusus pada kehidupan biara-biara, terutama biara Wearmouth, Northumbria, Inggris yang terkenal sebagai pusat ilmu pengetahuan dan kesenian Inggris pada zaman pertengahan. Biara ini pun dikenal luas sebagai tempat  tinggal St. Beda (673-675).
Pada tanggal 27 Juni 678 ia terpilih menjadi Paus. Ia memimpin Gereja sampai hari kematiannya pada tahun 681. Tindakannya yang amat penting selama masa kepausannya adalah bahwa ia bersama dengan kaisar mengadakan Konsili Ekumenis atau Konsili Umum Keenam di Konstantinopel pada tanggal 7 Nopember 680. Konsili ini bertujuan untuk mengutuk bidaah Monotelitisme yang mengajarkan bahwa Kristus hanya mempunyai satu kemauan ilahi, meskipun ia memiliki dua kodrat: ilahi sekaligus manusiawi. Konsili ini menegaskan kembali doktrin Gereja yang mengatakan bahwa Kristus memiliki dua kodrat/kehendak yang tak terpisahkan, yaitu  kodrat ilahi sekaligus manusiawi. Konsili ini disebut juga Konsili Trullo, sebuah nama yang diambil dari bentuk kubah yang berada di atas bangunan di tempat konsili itu diselenggarakan.
Agathus berusaha keras mendapat potongan pajak 3.000 skudi yang dibebankan oleh pengikut Yustinianus sebagai tebusan bagi pengakuan pemerintah pada setiap pemilihan Paus baru. Beliau mengirim guru-guru musik ke Inggris untuk mengajarkan lagu-lagu Gregorian yang baru. Meskipun Takhta Suci menghadapi berbagai kesulitan keuangan namun Paus Agathus dianggap sebagai seorang yang dermawan. Juga dikatakan bahwa Agathus mempunyai sifat alamiah yang ramah-tamah serta rasa humor yang luar biasa.
Ia mengurangi jumlah takhta keuskupan menjadi dua belas, dengan satu Uskup Agung. Agathus wafat  tanggal 10 Januari 681 karena serangan wabah yang melanda kota Roma. Ia dimakamkan di Basilika Santo Petrus. Pestanya  diperingati  tanggal 10 Januari. (Ursula)